В центре сюжета — медицинская команда, разгадывающая сложные случаи заболеваний. Их задача — поставить точный диагноз и сохранить жизнь пациента. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Это следствие поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге.
Как специалист, Хаус обладает блестящим, нестандартным умом. Однако в общении с пациентами он часто проявляет резкость и цинизм, почти не стремится к сочувствию. По возможности он избегает прямых контактов с больными, предпочитая анализ историй болезней. Постоянная физическая боль, которую он испытывает, лишь усиливает его язвительность и отстранённость. Порой его поведение граничит с жестокостью.
Несмотря на это, его профессиональная интуиция и диагностический талант неоспоримы. Коллеги, даже не одобряя его манер, вынуждены признавать его гений. Будучи инфекционистом, он видит в каждом случае уникальную головоломку, которую страстно желает решить. В идеальном мире Хаус лечил бы людей, не покидая своего кабинета, опираясь лишь на логику и факты.